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专访诺贝尔获奖者马丁,诺贝尔奖让碗水母在日本从

2020-01-20 08:01

事实上,如果你看看我们团队发表的内容,我们只有另外一篇关于GFP的论文,但我们就像其他人一样使用GFP。

当前,对大气颗粒物毒性研究,大多采用细胞、老鼠等动物实验,或人体观测。但动物暴露实验必须在高浓度剂量中进行,偏离实际环境暴露剂量;而且灵敏度较低,响应时间较长,需要几小时甚至几天;具有滞后性,观测到损伤时,危害往往已经显现。

据日本媒体10月13日报道,作为日本为数不多的养殖碗水母的水族馆,鹤冈市市立加茂水族馆近来的参观者渐多,水族馆的碗水母水槽前总是人声鼎沸。68岁的馆长村上龙男说:“现在这种碗水母成了我们水族馆的主角,我完全没有想到它会和诺贝尔奖联系在一起。”

荧光线形虫,美国犹他州立大学生物学家为研究线形虫特点,对其某种基因标注了绿色荧光蛋白质,从而确保线形虫的咽喉、肠道和生殖腺都处于绿色荧光发亮状态。

在他的叙述中,GFP被广泛应用并获得诺贝尔奖,受益于多个“偶然事件”的推进。

“一个酵母菌5—10微米大小,半径较大,在显微镜下用肉眼就能很容易看到,有利于监测单细胞荧光,从而得以对PM2.5毒性的实时在线显示。”要茂盛说,课题组前期对酵母菌的上百种基因蛋白进行了高通量筛查,发现了氧化损伤蛋白等对空气中的PM2.5响应比较灵敏,“例如,我们在单个活体酵母菌上发现DNA修复发生在氧化损伤后的大约20分钟,反应相当灵敏”。

日本科学家下村修由于几十年前在碗水母中发现了绿色荧光蛋白而和另外两名美国科学家共同获得2008年诺贝尔化学奖,他当年的研究对象——碗水母也一夜成名,从“丑小鸭变天鹅”。

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《21世纪》:在美国,研究所需的资金问题如何解决?会有资金不足的情况吗?

目前,此项研究成果已申请国家发明专利。课题组正在利用该系统对不同国家、不同地区大气中的PM2.5毒性进行检测和研究,同时也在筛查更多的有响应的酵母菌蛋白并研究其灵敏度、响应毒性精准度的标定,从而进一步全方位揭示PM2.5对人体的具体致病机制。

《科学时报》 (2008-10-14 A3国际)

奥林巴斯杯中国首届显微图像大赛获奖作品

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斑马鱼脑部的神经元与血管。染色方法:双转基因斑马鱼中不同启动子驱动GFP/RFP。

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凤舞九天。果蝇卵巢,免疫荧光染色。

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肿瘤干细胞分化成的神经胶质细胞。转基因小鼠小脑切片,免疫荧光染色。

马丁·查尔菲:绝对不是,这是诺贝尔奖的切尔西理论。我们普遍认为诺贝尔奖获得者一定是最好的科学家,然后我们会认为,这些最顶尖的人肯定获得所有的资源,包括资金、招生、发表论文等等。但是,这些都不会发生。

“实时在线甄别空气中的致病微生物系统”在应对突发的公共卫生事件以及临床呼吸系统感染诊断以及生物预警、国防军事防恐等领域具有重要的应用价值。要茂盛希望,在不久未来基于活体酵母菌传感器的PM2.5毒性的实时在线监测系统能够在我国应对雾霾危害、保护公众健康方面发挥积极的作用。

诺贝尔奖让碗水母在日本从“丑小鸭变天鹅”

哈佛大学的研究人员给小鼠的脑部神经细胞染色,使得它们能发出像彩虹般的荧光色彩,如此便方便追踪。

时间线回到1962年的夏天,当时GFP最早的研究员下村修正潜心研究生物发光的原理,他的研究对象是维多利亚水母(Aequorea victoria)。为了获取更多的样本,他甚至发动全家人包括小孩去抓水母。然而实验结果并不理想。

揭示PM2.5对人具体致病毒性机制

科学网2008年度诺贝尔奖专题

而现在,随着GFP研究的不断加深和拓展,GFP和GFP类蛋白已经能够发出所有彩虹颜色的荧光。这抹来自水母的绿光将色彩引入到生物学中,为细胞世界的探索打开了一扇斑斓的大门。

导读

为何想到要用酵母菌来对PM2.5毒性来监测?北京大学环境科学与工程学院研究员要茂盛解释说,酵母菌基因与人的基因有“同源性”,并有相似的反应,PM2.5对酵母菌基因的损害可推断出对人的基因的相关损伤。

碗水母主要以其他小型水母和浮游生物为食,成体碗水母直径在10厘米左右。刚捕获的碗水母会发光,而在水族馆繁殖的碗水母却不会发光。1962年,下村修首次从碗水母中发现了后来让他获得诺贝尔化学奖的绿色荧光蛋白。

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原标题:专访诺贝尔获奖者马丁·查尔菲:绿色荧光蛋白的发现 是“偶然和意外”

绿色荧光蛋白早于1962年在维多利亚多管发光水母中发现,其基因所产生的蛋白质,在蓝色波长范围的光线激发下,会发出绿色萤光。日本科学家下村修、美国科学家马丁·查尔菲和钱永健等就是因为发现、改造了绿色荧光蛋白获得了2008年的诺贝尔化学奖。

据该水族馆称,在日本展览这种碗水母的水族馆很少。它们毫不起眼,平常只是作为水族馆的配角默默无闻地缩在一个角落的小水槽里。不久前,突然喜从天降,传来了诺贝尔化学奖的消息,而且绿色荧光蛋白最初就是从它们身上发现的。养殖员急忙将该馆10个“一夜成名”的小家伙转移到大水槽里,还在告示板上写上“庆祝获得诺贝尔奖”。

来自钱永健实验室的荧光细菌画

很有趣的一个事情是,有人听说GFP的那一刻就表示,想成为第一个使用GFP的人。但是大多数人最初依旧会对应用的研究犹豫不决,但随后当结果证明它有用的时候,突然使用者就越来越多。所以有一点淘金热,现在仍然是。

图为180分钟后酵母菌对北京灰霾的响应

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生命奥妙GFP专题

此后GFP一度被人忽视。它的下一个重要突破就来自于马丁·查尔菲。“大约二十七年后,1989年,我坐在一个研讨会上听GFP相关的报告,当时我在试图弄清楚特定基因在动物中的表达位置。我意识到,如果我们可以使用GFP作为标记基因,就可以通过发光部分来看到基因被转化激活的情况。”

要茂盛说,这种酵母菌俗称酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae),共有6000多个基因。其基因序列在1996年已全部测序完成,也是第一个完成基因测序的真核生物。它被广泛应用在人类疾病研究中,许多生命现象及蛋白功能都来自该酵母菌的研究。

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“这个故事开始于水母发光研究,是一个与人类健康等其他应用完全无关的话题,令人惊讶的是,目前发表的和GFP相关的论文估计已超过二十万篇。”马丁·查尔菲说道。对于GFP科研与商用化,21世纪经济报道记者对马丁·查尔菲进行了专访。

要茂盛说,课题组利用GFP标记的酵母菌,与拟研究的酵母菌蛋白一一“绑”在一起。就像是个“卧底”,当PM2.5对酵母菌发生了某些损伤,相对应的GFP蛋白就会表达并发光,然后被酵母菌蛋白荧光自动检测平台“捕捉”到,这样就好像“实时监测到不同地区每辆车的行驶拥挤状况”,从而可以更好地了解PM2.5的损伤机理。检测数据还可远距离信息传输,“即使我在国外开会,也能及时收到放在北京的设备发出的检测信息”。

GFP的发光过程需要发光蛋白Aequorin的帮助。水母体内的Aequorin与钙离子结合会发出蓝光,蓝光会立刻被一种蛋白吸收,发出绿色荧光。这种蛋白由此被命名为Green Fluorescent Protein。

事实上,我们团队在1994年发表了在GFP方面的论文后,接着做了其他让我感到非常自豪的工作,这些工作与绿色荧光蛋白无关,尽管在实验过程中会使用绿色荧光蛋白。当我撰写提案时,研究组会进行审查,但他们并不会说:“他是诺贝尔奖得主,给他钱吧。”他们会问:“这个提案是一个很好的提案吗?”而事情就应该是这样。

当PM2.5对酵母菌发生了某些损伤,相对应的GFP蛋白就会表达并发光,然后被酵母菌蛋白荧光自动检测平台“捕捉”到,这样就好像“实时监测到不同地区每辆车的行驶拥挤状况”。

话说荧光蛋白的故事开始于海洋中的水母 Aequorea victoria ,这种水母不淡定或不安的时候,外侧边缘会发出绿光,而这个特性为很多生物学家带来了很好的观测工具。2008年,诺贝尔化学奖授给了Osamu Shimomura,Martin Chalfie 和钱永健三位为绿色荧光蛋白GFP的发现和发展做出贡献的科学家。Osamu Shimomura来自伍兹霍尔海洋生物学实验室,他是首位从水母中分离出GFP的科学家,发现该蛋白在紫外线下会发出明亮的绿光。Martin Chalfie来自哥伦比亚大学,证明了GFP在作为多种生物学现象发光遗传标记方面的应用价值。钱永健来自加州大学圣地亚哥分校,阐释了GFP的发光机制,并发现了除绿色之外可用于标记的其它颜色。三位科学家的研究成果已经作为标记工具在生物科学中得到广泛的应用。

《21世纪》:GFP从基础研发到最终的商业化,其间遇到过哪些难题?

“未来,我们还将人工合成一些比较灵敏的基因,绑定新基因后,酵母菌对PM2.5毒性的响应就会更灵敏、更迅速、更有针对性,可以实现精准检测。”要茂盛说。

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另一方面,我们要支持数学、物理、化学、生物学,不是抱着将要制造什么产品的想法,而是抱着一种假设,在研究中得到证实。当我们发现新的科学时,我们会发现新的应用。

要茂盛认为,PM2.5毒性的实时在线监测系统的成果,与北京大学物理学院副教授罗春雄领导的研究团队努力是分不开的,而且是“站在巨人的肩膀”上,建立在两个诺贝尔奖的科学成果基础之上研发的,具有非常强的学科交叉性。

绿色荧光蛋白可以在蓝色波长范围的光照下发出绿色荧光,其发光原理如下:

其中一个小插曲是,通过运用GFP来观察活细胞中基因的表达方法时,马丁·查尔菲团队用的是从外部实验室借来的更清晰的显微镜。随后,发展GFP的三号关键人物钱永健则带领他的团队,改造了绿色荧光蛋白,发现众多呈现不同颜色的蛋白。

绿色荧光蛋白实时显现PM2.5损害

还记得果壳文艺科学之前那篇《一千个人心中有一千个创世纪》吗?遗传艺术家Eduardo Kac在作品Genesis中使用了荧光蛋白,通过紫外线灯的照射就可以看到发光的细菌。

《21世纪》:获得诺贝尔奖后,获奖者获取资源是否会更有利?

要茂盛说,自动检测平台使用的是生物芯片,即把多个不同GFP标记的活体酵母菌放在一个芯片的不同地方,酵母菌在芯片里的培养液中只能小范围移动。“当人体吸入PM2.5,人体组织细胞与其接触发生交互反应,如同该系统酵母菌与颗粒物的接触。酵母菌蛋白又与人体蛋白相似,所以PM2.5对酵母菌的损害可推断出对人体的相关损害。不过,对酵母菌损害的响应时间快慢取决于PM2.5的浓度。”

台大神经生物与认知科学研究中心“医学与神经科学影像大赛”部分作品

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网络。免疫荧光技术。胎鼠脑皮层神经细胞。

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火花。神经细胞标记黄色荧光蛋白。

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蝴蝶舞春风。小鼠横膈肌免疫组织染色。

直至一天深夜,下村修的实验再次失败,他决定回家吃饭,并把所有样本扔进水槽,当时水槽中还留有一些海水。正当他准备宣布实验失败,关灯出门的时候,恰好看到水槽正在发光。正是这个意外让他寻找到产生光的刺激源是海水中的物质——钙。

当PM2.5对酵母菌发生了某些损伤,相对应的绿色荧光蛋白就会表达并发光,这样就好像“实时监测到不同地区每辆车的行驶拥挤状况”,从而可以更好地了解PM2.5的损伤机理。

《21世纪》:考虑过自己利用GFP来做商业运作吗?

酵母菌与人类基因有“同源性”

在电影《绿巨人》的片头中有几个镜头,描述了科学家从水母中提取出绿色发光液体,并在报告中标注“绿色生物荧光”。这一构思正是来自于GFP(绿色荧光蛋白)研究的启发。

要茂盛表示,对PM2.5毒性的实时在线监测系统是建立在他的“实时在线甄别空气中的致病微生物系统-GREATpa”成果的基础上的。

马丁·查尔菲:我的答案是否定的。那可能是一件好事,但我并不真正了解商业。我以前有一个很天真的想法,当有公司发现GFP有用的时候,我以为公司里面有被称为研究和开发部门这类神秘的部分。

空气中的微生物无色无味、具有潜伏性、瞬间性。如果不能对空气微生物进行实时监测,那么就无法及时发现空气中潜在的微生物危害,从而可能造成非常严重的后果,如疫情爆发、生物恐怖袭击等。

如今,作为生物科学的重要标签工具,GFP已经被广泛应用于多个领域。简而言之,将GFP的基因连接到需要研究的蛋白基因中,就可以根据GFP的发光特性来观察该蛋白在细胞中的运动轨迹。

未来还将人工合成一些比较灵敏的基因,绑定新基因后,酵母菌对PM2.5毒性的响应就会更灵敏、更迅速、更有针对性,可以实现精准检测。

  本报记者 倪雨晴 香港报道

例如,酵母菌的自噬作用。要茂盛说,日本教授大隅良典发现,人类细胞与酵母菌细胞一样有自噬现象,基本机理等也类似。正因为在细胞自噬研究方面的成就,大隅良典获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。自噬作用是指细胞面对生存压力时,可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量,从而维持生命;自噬作用也可能降解潜在的毒性蛋白来阻止细胞损伤等。

并没有人特地在我的研究中投入大量资金,我们仍然有论文遭到拒绝。我们受到了我认为是绝对正确的对待。像所有其他科学家一样,不是你多年前所做的事情使得你现在所做的事情变得有价值,而是当你想要继续做一件事情的时候,你在过去几年所做的事情证明你正在做的事情有价值。返回搜狐,查看更多

交通要道、供暖锅炉与农田附近大气中的细颗粒物PM2.5浓度相同,但三地PM2.5的毒性也许并不一样,对人体的健康影响也可能大相径庭。北京大学课题组研究人员近期取得了跨学科进展,集成了空气采样、酵母菌以及酵母菌蛋白荧光等自动检测平台,首次以荧光标记的酵母菌实现了对PM2.5毒性指标的多方面实时在线监测。

马丁·查尔菲:在我们获奖后,有不少人问我,GFP可以有哪些用途、可以治疗哪些疾病。因为在人们心目中GFP肯定有一些应用,但我必须向他们解释,我们不是研究对一些东西的具体治愈方法。

研究人员认为,这种方法针对PM2.5等颗粒物对人体健康效应机制的研究提供了开创性的研究思路和方法,可以从分子水平多角度理解PM2.5对人体的可能损伤情况,有助于发现目前研究方法检测不到或被忽略的健康效应及响应通路,从而可以避免“盲人摸象”的弊端。

一个最典型的例子是激光。唱片业不会对研究人员说我们需要CD,电影业人没有找研究员说我们需要DVD,医疗领域也没人提过,如果研究员有办法进行显微手术就太棒了。虽然这些技术基于激光,但是很多的事情是在激光发明之后衍生出来的。

人类细胞与酵母菌细胞一样有自噬现象,基本机理等也类似。并且具有相似的反应,通过PM2.5对酵母菌基因的损害可推断出对人的基因的相关损伤。

马丁·查尔菲:诺贝尔不是在开发产品,但产品来自新的想法。要将研究变为产品,我认为有两方面因素:一是大量的资金,用来支持具有长期意义的研究,但短期内可能没有任何明显的结果。

想实现对PM2.5毒性等实时在线监测,就必须让大气中的PM2.5与酵母菌接触产生相关刺激,所标记的基因得到及时表达,从而显示相关毒性。要茂盛说,这就依赖绿色荧光蛋白。

《21世纪》:您对于做好基础研究有哪些建议?基础研究又如何与应用相结合?

而这两种蛋白的合作模式就是,钙可以刺激水母素发光,然后水母素能激发GFP发出绿光。整个发光过程是一个能量传递的过程。

马丁·查尔菲:当然,钱太少了。几年前在美国,在某些情况下,对那些向国家卫生研究院提交的拨款提案来说,各种基金或国家科学基金会提供的资金较少。在许多情况下,大约有10%或12%的提案得到了资助。 而且我认为对于国家科学基金会来说,现在下降到了大约4%到5%。这并不意味着其余90%的提案都是糟糕的提案,而意味着没有足够的钱用于所有的工作。

然后我发现这不是公司喜欢做的事情。公司喜欢得到许可(lisence),他们喜欢别人已经做好的产品,然后他们可以出售。也许我有点愤世嫉俗,但我不认为我能够经营公司。

比如,近年来,水中银公司就将GFP用于鱼胚胎毒性测试技术,来检测类雌激素。此外,也有人将GFP应用于发光丝绸布料、或者检测地雷中的TNT炸药。

马丁·查尔菲回顾了GFP的研发故事,他对21世纪经济报道记者在内的媒体感慨道:“新的发现来自于偶然和意外,并且你永远不会知道它们什么时候会发生。”

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GFP的商业化难题

近日,在水中银高峰论坛上,马丁·查尔菲回顾了GFP的研发故事,他对21世纪经济报道记者在内的媒体感慨道: “新的发现来自于偶然和意外,并且你永远不会知道它们什么时候会发生。”

不仅如此,还有大量的新发现绝对需要激光作为这些基本研究的基础,最近发现的引力波绝对需要激光。所以基础科学研究不仅促进了新的应用类型,而且促进了新的基础研究。但这是一个冒险的事情,我们不能保证两年、十年、或者三十年就会出现某种应用。

在这个偶然的基础上,下村修和其他研究员从水母中提纯了发光蛋白——水母素,同时,他们还意外地发现了另一种蛋白,这种蛋白在紫外光下发射强烈绿色。但是,当时下村修只是在注脚中记录了这种蛋白,并不知道它就是未来获得诺贝尔奖的绿色荧光蛋白。

事实上,GFP已经被广泛应用,例如细胞质中新型排列的案例。GFP提供了一个全新的视角,让人们研究艾滋病病毒如何从一个细胞转移到另一个细胞,研究癌细胞如何在身体内转移,以及感染是如何发生的。这些都是人们使用绿色荧光蛋白解决的问题。

基础研究永远缺资金

2008年,因在GFP方面的研发贡献,科学家马丁·查尔菲(Martin Chalfie)和下村修、钱永健三人共获诺贝尔化学奖。具体来看,GFP由238个氨基酸组成,分子量为26.9 kDa,在蓝光照射下会发出绿色荧光。